고콜레스테롤혈증은 비만, 고혈압, 고혈당과 함께 심혈관질환 사망의 가장 중요한 위험요인 중 하나입니다. 전 세계적으로 매년 약 360만 명의 사망과 관련이 있는 것으로 추정되며, 이는 전체 사망의 약 6~7%에 해당합니다.[1] 심혈관질환 사망의 약 4분의 1은 높은 콜레스테롤 수치에 기인하는 것으로 알려져 있습니다. 고콜레스테롤 상태가 장기간 지속되면 동맥이 좁아지고 혈관벽이 약해질 수 있으며, 이는 심근경색, 뇌졸중, 심부전 및 기타 합병증 발생에 중요한 영향을 미칩니다.

현재의 치료 환경

수십 년 동안 고콜레스테롤혈증 치료의 근간은 스타틴(statins) 계열 약물이었습니다. 스타틴은 비교적 저렴하고 부작용이 크지 않으며 널리 사용되고 있습니다. 또한 이미 많은 사람들의 심혈관질환 위험을 낮추는 데 기여해 왔습니다. 그러나 스타틴만으로 모든 문제가 해결되는 것은 아닙니다. 일부 환자에서는 치료를 받고 있음에도 LDL 콜레스테롤 수치가 충분히 조절되지 않으며, 또 다른 일부 환자들은 스타틴으로는 충분히 개선하기 어려운 특정 지질(lipid) 관련 위험을 가지고 있습니다.

바로 이러한 점에서 차세대 치료제가 중요한 역할을 할 수 있습니다.

무엇이 변화하고 있는가? 고콜레스테롤혈증 치료의 새로운 흐름

치료법 PCSK9 억제제: 가장 먼저 자리 잡고 있는 차세대 치료 옵션

현재 가장 주목받는 개발 분야 중 하나는 PCSK9 억제제(PCSK9 inhibitors)입니다. 이는 LDL 콜레스테롤을 약 50~60% 감소시킬 수 있는 새로운 계열의 약제로, 스타틴에서 기대할 수 있는 감소 효과의 두 배를 넘어서는 수준입니다.[2] FOURIER 임상시험에서는 이미 스타틴을 사용하고 있는 고위험군 환자를 대상으로 evolocumab을 투여한 결과, 주요 심혈관 사건 발생 위험이 20% 감소한 것으로 나타났습니다. 이는 추가적인 LDL 저하를 통해 의미 있는 임상적 이점을 얻을 수 있음을 보여주는 결과입니다.[3]

현재 PCSK9 억제제의 사용 확대는 높은 약가와 2~4주마다 주사를 맞아야 한다는 점에 의해 제한되고 있습니다. 그러나 이러한 장벽은 시간이 지나면서 완화될 가능성이 있습니다. 약가가 하락하고 특허가 만료되면 환자들의 접근성은 크게 개선될 수 있습니다.

한편 경구용 대체 치료제도 개발 중입니다. Enlicitide decanoate와 laroprovstat(구 AZD0780) 등의 후보물질은 임상시험에서 유망한 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 보이고 있습니다(아래 참조).[4] 이러한 치료제가 성공적으로 개발될 경우, PCSK9를 표적으로 하는 치료의 혜택을 훨씬 더 많은 환자들이 누릴 수 있을 것으로 기대됩니다.

Obicetrapib: 유망하나 추가 검증이 필요한 치료제

또 다른 주목할 만한 치료제는 obicetrapib입니다. 이는 1일 1회 복용하는 경구제 형태로, 서로 다른 기전을 통해 LDL 콜레스테롤을 낮추는 약물입니다. Obicetrapib는 ‘좋은’ HDL 콜레스테롤에서 일부 입자가 ‘나쁜’ LDL 콜레스테롤로 이동하는 자연적인 과정을 표적으로 합니다. 이 과정을 억제함으로써 LDL 콜레스테롤을 유의하게 감소시키는 효과를 임상시험에서 확인하였습니다. 3상 임상시험인 BROADWAY 연구에서는 위약 대비 LDL 콜레스테롤을 30% 감소시킨 것으로 나타났습니다.[5] 또한 ezetimibe와 병용 투여한 TANDEM 연구에서는 LDL 감소 효과가 약 50% 수준까지 확대되었습니다.[6]

전반적으로 지질 개선 효과는 긍정적으로 평가되며, 1일 1회 경구 투여라는 점에서 복약 편의성 측면에서도 장점이 있습니다. 다만 몇 가지 불확실성도 존재합니다. Obicetrapib는 LDL 콜레스테롤 수치를 개선하는 것으로 보이지만, 실제로 LDL 입자 수를 동일한 수준으로 감소시키는지에 대해서는 아직 명확하지 않습니다. 이는 LDL 입자 수가 심혈관질환 위험을 결정하는 주요 요인 중 하나이기 때문에 중요한 문제입니다. 요약하면 지질 수치 개선 결과는 긍정적이나, 실제로 심근경색 및 뇌졸중 발생을 얼마나 감소시키는지는 향후 추가적인 임상적 검증이 필요한 상황입니다.

Lipoprotein(a)(지단백(a), Lp(a)): 가장 큰 미해결 과제

인구의 약 4분의 1은 지단백(a), 즉 Lipoprotein(a) 수치가 상승되어 있는 것으로 알려져 있으며, 특히 아프리카계, 남아시아계 및 히스패닉 계열 인구에서 더 흔하게 나타납니다. 표준 LDL 콜레스테롤과 달리 Lipoprotein(a)는 대부분 유전적으로 결정되며, 식이요법이나 운동, 스타틴 치료로는 유의미하게 개선되지 않는 것으로 알려져 있습니다. 이 지질은 심혈관 위험 증가에 기여하지만 현재까지 승인된 치료 옵션은 없습니다. 다만 이러한 상황은 향후 변화할 가능성이 있습니다.

현재 Lipoprotein(a)를 표적으로 하는 치료제들이 개발 중이며, 여기에는 소간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA) 기반 치료제가 포함됩니다. 이 치료제들은 해당 추가 단백질을 생성하는 유전자를 비활성화하는 기전을 통해 작용합니다. 매우 고무적인 점은, 서로 다른 세 가지 접근 방식의 치료제 모두에서 유효성을 시사하는 결과가 확인되고 있다는 점입니다.(아래 참조 – 세 가지 접근법은 색상으로 구분되어 있으며, 그중 하나(파란색)는 세 개의 후보 약물이 포함되어 있습니다).[7]

또 다른 후보군으로는 원치 않는 단백질을 발현하는 유전자에 결합하는 짧은 핵산 서열인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotides, ASOs)와, 해당 단백질이 생성되는 기전이 아니라 단백질 자체를 표적으로 하는 저분자 치료제(small molecule therapies)가 있습니다. 이들 약물에 대한 근거는 지속적으로 축적되고 있습니다. 최근 3상 임상시험에서는 pelacarsen이 혈액 내 과도한 지질을 제거하기 위한 시술인 지질성분채집술(lipid apheresis, 투석과 유사한 개념)의 필요성을 99% 이상 감소시켰으며, 환자의 69%에서는 해당 시술이 전혀 필요하지 않은 것으로 나타났습니다.[8] 이 약물은 현재 가장 개발 단계가 앞선 후보물질로, Lp(a) HORIZON 임상시험 결과가 올해 발표될 예정이고, 이후 규제 당국 제출도 이어질 것으로 예상됩니다.

보험업계에 중요한 이유

이들 치료제는 장기적으로 콜레스테롤이 사망률과 질병 발생률에 미치는 영향을 변화시키고, 심혈관 질환 관련 건강지표 개선에 기여할 수 있습니다. 보험사는 이미 이러한 요소들을 기존 사망률 개선 가정에 일부 반영하고 있을 가능성이 높습니다. 또한 비만 치료제와 같은 다른 의료 발전과 결합될 경우 그 영향은 더욱 커질 수 있습니다.

언더라이팅 측면에서는 보다 미묘한 변화가 예상됩니다. 더 많은 사람들이 지질 관련 위험을 효과적으로 관리하게 되면 현저히 높은 콜레스테롤 수치를 가진 가입자는 감소할 수 있습니다. 반면 여전히 높은 콜레스테롤을 보이는 가입자들은 치료에 잘 반응하지 않는 보다 제한된 집단이 될 수 있습니다. 이러한 변화는 할증 적용 대상 비율의 소폭 변화와 함께 남아 있는 사례들의 위험 특성을 더욱 뚜렷하게 만드는 방향으로 가격 산정에 영향을 줄 수 있습니다.

또 다른 이슈는 정보 비대칭성입니다. 지단백(a)에 대한 인식과 검사 시행이 확대되면서, 표준 언더라이팅 과정에서는 확인되지 않더라도 일부 가입자들은 자신이 높은 심혈관 위험을 가지고 있다는 사실을 알고 있을 가능성이 있습니다. 2026년 3월 개정된 미국 진료지침은 성인 생애 동안 최소 1회 지단백(a) 검사를 시행할 것을 강력히 권고하고 있습니다.[9]

^References

^{[1] High Cholesterol & Cardiovascular Health | Risks, Prevention, Research & Policy Action}

^{[2] New Detailed Data from Three Phase 3 Pivotal Studies Show Amgen's Novel Investigational Cholesterol-Lowering Medicine Evolocumab Significantly Reduced LDL Cholesterol By 55-66 Percent Compared To Placebo In Patients With High Cholesterol | Amgen Inc.}

^{[3] Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease - PubMed}

^{[4] An Oral PCSK9 Inhibitor for Treatment of Hypercholesterolemia: The PURSUIT Randomized Trial | JACC}

^{[5] Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk - PubMed}

^{[6] Obicetrapib Achieves Robust LDL-C Reductions in Phase 3 ASCVD Trials | HCPLive}

^{[7] Nordestgaard B, Langsted A, Lipoprotein(a) and cardiovascular disease, The Lancet, 2024; 404, 1255-1264}

^{[8] Klaus G Parhofer et. Al., Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial, European Heart Journal, 2026;, ehag073,}

^{[9] ACC/AHA Issue Updated Guideline for Managing Lipids, Cholesterol | American Heart Association}